强强联合丨泛癌种靶向药（拉罗替尼）将拥有伴随诊断试剂盒？
泛癌种靶向药（拉罗替尼）将拥有伴随诊断试剂盒？
对，你没看错！2018年4月11日，Illumina和Loxo Oncology共同宣布，将通过战略合作为Loxo的两种靶向肿瘤药物开发并推广用于泛癌特征分析的伴随诊断。此次合作计划将Illumina的TruSight Tumor 170作为Loxo抗癌新药LOXO-101（larotrectinib，靶向NTRK基因融合体）和LOXO-292（靶向RET基因改变）的CDx，用于多种肿瘤类型。
首先，我们熟悉下什么叫伴随诊断，然后我们开始今天的正文：
伴随诊断（Companion Diagnostics，CDx）。伴随诊断试剂要求测试结果所提供的信息足以保证相应治疗药物的安全性和有效性，其预期用途为指导用药。所谓伴随诊断，其实是一种为安全有效地使用相应治疗产品提供至关重要信息的体外诊断，例如筛选可以从某治疗中获益的患者。
NGS检测的位点应仅包括对药物使用具有明确指导性的位点。这些位点应当通过分析性能评估数据保证其准确性，同时应当通过充分的临床研究保证检测结果与临床病人治疗效果的相关性，或是与之前伴随诊断试剂在临床性能的一致性。
继广谱免疫药物（PD-1抑制剂）之后，如果说下一个最值得期待的肿瘤药物是什么，想必一定是广谱的靶向药了。
作为广谱免疫药物PD-1抑制剂的代表KEYTRUDA （K药），FDA已经批准Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx作为其伴随诊断产品，用于非小细胞肺癌患者；那么即将成为广谱靶向药物的拉罗替尼，怎么能缺少伴随诊断的产品呢？
现在我们常说的广谱靶向药，是一种口服的靶向药物，主要作用于TRK家族蛋白，而TRK融合几乎存在于所有种类的癌症中，所以针对TRK这种融合的靶向药就习惯被我们称之为“广谱靶向药”了。（当然，还没有获批）
当前针对NTRK的广谱靶向药有很多，我们今天主要聊聊拉罗替尼（Larotrectinib，LOXO-101）。拉罗替尼是Loxo Oncology公司研制的一款小分子靶向药物，命名为Larotrectinib，LOXO-101。Loxo Oncology则是一家位于美国斯坦福的生物医药公司，专注于开发用于癌症治疗的小分子靶向药物。
2017年3月，Loxo Oncology公司与Roche公司旗下Ventana医疗系统公司达成一项合作协议，开发和商业化一款泛-原肌球蛋白受体激酶（TRKs）免疫组化（IHC）检测方法，作为一种伴随诊断方法，用于筛查最有可能从拉罗替尼（Larotrectinib，LOXO-101）治疗中受益的肿瘤患者。
2017年6月5日，美国临床肿瘤学会ASCO上公布了LOXO的拉罗替尼（Larotrectinib，LOXO-101）临床数据，会议上显示拉罗替尼用药后，有78%的患者肿瘤显著缩小（>30%），更有2位患者肿瘤临床上完全消失。（来自I、II期临床试验NCT02576431、NCT0212291和NCT02637687）
2017年11月，拜耳（Bayer）公司与Loxo Oncology公司达成共同开发与销售两种新型癌症疗法的交易，交易总额高达15.5亿美元。该交易涉及的两款癌症候选药物为拉罗替尼（Larotrectinib，LOXO-101）和 LOXO-195，它们均以原肌球蛋白受体激酶（TRK）融合蛋白为靶点。
2017年12月21日，拜耳（Bayer）公司宣布该公司的合作伙伴Loxo Oncology公司开始向美国FDA递交larotrectinib的滚动新药申请(rolling new drug application，NDA)。拉罗替尼（Larotrectinib，LOXO-101）将用于治疗携带NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者，并且有望在2018年获批。
2018年2月22日，新英格兰医学杂志（NEJM）发表了拉罗替尼（Larotrectinib，LOXO-101）用于治疗TRK融合癌症患者的三项安全性和有效性临床研究结果，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体有效率为75％！
2018年3月29日，Lancet Oncology刊登出Loxo Oncology公司的NTRK抑制剂拉罗替尼（Larotrectinib，LOXO-101）在儿童肿瘤中的研究结果。统计结果显示，15名携带NTRK突变的儿童患者在接受拉罗替尼治疗后均有肿瘤的明显减小，达到RECIST客观反应评价标准的NTRK融合突变阳性患者中有14名，客观反应率ORR为93%（14/15）。
2018年4月11日，Illumina和Loxo Oncology共同宣布，将通过战略合作为Loxo的两种靶向肿瘤药物（Larotrectinib及LOXO-292）开发并推广用于泛癌特征分析的伴随诊断。
拉罗替尼（Larotrectinib，LOXO-101）的作用靶点为原肌球蛋白受体激酶（TRK）融合蛋白。TRK通路的变化主要包括基因融合、蛋白过表达及单核苷酸变异，这些变化与许多癌症的发病机理有关，并且NTRK的基因融合是迄今为止最明确的致癌事件。
原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族包括TRKA、TRKB和TRKC蛋白，它们分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。神经营养因子可与TRK蛋白质结合，进而诱导受体二聚体化、磷酸化，并且激活PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-gamma的下游信号放大和传导。
总的来说，NTRK基因的融合促进了肿瘤的形成，其中NTRK基因的3'部分发生了包含催化酪氨酸激酶域、与相关基因5'部分的内框融合，驱动基因表达，促进蛋白二聚体化等变化，这与ALK和ROS1基因融合的致癌原理类似。
2018年4月11日，Illumina和Loxo Oncology共同宣布，将通过战略合作为Larotrectinib开发并推广用于泛癌特征分析的伴随诊断。
合作计划将使用Illumina的TruSight Tumor 170（TST 170）平台版本，该平台是2017年初推出的混合型捕捉平台，可分析DNA和RNA，检测170个与常见实体瘤相关的基因中的融合、剪接变异、插入/缺失、单核苷酸变异和扩增，可以在样品的使用、时间及成本上创造最高的效率。
TST 170做变异检测，只需40 ng DNA和RNA，可检测低至5%的突变等位基因频率，最大限度地利用珍贵的FFPE样本，同时拥有完整的DNA及RNA转cDNA简化分析流程。
TST 170试剂盒
TST 170性能参数
TST 170检测流程
TruSight Tumor 170的CDx版本可以使当地的实验室为转诊医生提供全面的基因组信息，以便为患者提供最合适的治疗方案。该测试将在Illumina的NextSeq 550Dx平台上运行。
附：TST 170 的170 gene list及DNA和RNA检测流程
虽然NTRK基因融合在大多数癌症类型中是比较罕见的，但是某些罕见的肿瘤类型却主要是由NTRK基因融合来驱动的。相反，在比较常见的癌症组织中，如肺癌和结直肠癌，NTRK融合的频率远低于5%。虽然如此，但是对不同的肿瘤肿瘤患者进行NTRK检测带来的治疗将是有益的，并且可以发现潜在的致癌基因突变。
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说到广谱靶向药，远不止拉罗替尼（LOXO-101）这一款，还有一个不得不提的广谱靶向药Entrectinib：
2017年5月16日，FDA授予Entrectinib突破性疗法认定，用于治疗NTRK、ROS1及ALK基因融合突变，局部晚期或有转移实体瘤成年和儿童患者。Entrectinib客观缓解率为79%。（来自I期临床试验STARTRK-1和ALKA-372-001，具体内容参见：广谱靶向药物Biomarker之TRK）
2017年12月，罗氏达成17亿美元收购美国生物科技公司Ignyta的交易，罗氏按每股27美元的价格向Ignyta支付现金，罗氏获得后者的癌症候选药物Entrectinib，这是一款原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，它可以阻断一系列的肿瘤相关通路，包括ROS1和NTRK。
目前正在进行STARTRK-2临床，如果得到临床数据的支持，该项目将针对不区分组织的NTRK肿瘤和ROS1 非小细胞肺癌提交双重NDA申请，预计首先在美国上市。
除此之外，还有很多相关广谱靶向药的临床及研发。比如正在I期临床的MGCD516、PLX7486、DS-6051b和TSR-011等，还有没进入临床研究的药物，比如 Crizotinib、Regorafenib 、SNS-314、PF-03814735、MK5108、AZD7451等等。
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